La svolta quantistica di Google è “davvero notevole”, ma c’è ancora molto da fare

In futuro, specificare un target farmacologico potrebbe essere come sedersi su ChatGPT. Dopo pochi clic avrai il tuo romanzo terapeutico.

Processo di Absci per la generazione di anticorpi de novo.

Quando il software di elaborazione del linguaggio naturale GPT-3 di OpenAI è entrato in scena nel 2020, una delle cose più straordinarie è stata la sua capacità di svolgere una varietà di attività in modo "zero-shot". Moda zero-shot significa senza che sia stato fornito alcun esempio esplicito del compito, come stampare la parola francese "tassa" quando una persona digita la frase "traduci la parola milza in francese", nonostante non sia mai stata addestrata esplicitamente a tradurre.

Nel prossimo futuro, i programmi di intelligenza artificiale potrebbero essere in grado di sviluppare nuovi farmaci antitumorali in modo zero-shot, inventando combinazioni di aminoacidi che si legano alle cellule tumorali e le neutralizzano senza alcun esempio precedente di una proteina efficace.

Il mese scorso, la società di sviluppo farmaceutico Absci ha presentato un documento contenente nuovi anticorpi contro quello che viene chiamato “recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano” o HER2, un oncogene umano che è stato collegato ad alcune forme di cancro al seno.

Al modello di intelligenza artificiale non erano stati forniti dati sugli anticorpi esistenti e efficaci contro HER2 e nessuna informazione esplicita su come attaccarsi con successo - o "legarsi" a - HER2.

"Siamo stati in grado di progettare le regioni CDR degli anticorpi - quelle regioni che sono effettivamente coinvolte nel legame con l'epitopo dell'antigene - e siamo stati in grado di crearle, anche se avevamo rimosso tutti i dati dal set di addestramento che era relativo all'obiettivo", ha detto Joshua Meier, capo dell'intelligenza artificiale di Absci, in un'intervista a ZDNET.

Gli anticorpi, inoltre, sono stati progettati de novo, il che significa che il programma di intelligenza artificiale li ha costruiti partendo dai principi primi, senza fornire alcun esempio di progettazione di anticorpi di successo.

"Il punto è che è de novo", ha detto Meier. "Non hai mai visto l'anticorpo prima, lo stai facendo da zero."

L’articolo presenta anche la prima volta che un laboratorio umido è stato utilizzato per testare l’affinità di legame degli anticorpi prodotti con l’intelligenza artificiale. Absci, fondata oltre un decennio fa, controlla un nuovo meccanismo per progettare le cellule di E. coli come fabbriche per la produzione di proteine personalizzate. Questa capacità consente all’azienda di produrre in serie gli anticorpi progettati dall’intelligenza artificiale e di testarli nel laboratorio umido.

Come sottolinea il documento, il lavoro precedente era completamente svolto al computer. "Diversi gruppi hanno introdotto modelli per la progettazione generativa di anticorpi con promettenti prove in silico, tuttavia, nessun metodo di questo tipo ha dimostrato una progettazione di anticorpi de novo con validazione sperimentale."

Il fondatore di Absci Sean McClain, a sinistra, il responsabile dell’innovazione Andreas Busch, al centro, e il responsabile dell’intelligenza artificiale Joshua Meier sono fiduciosi che i programmi di intelligenza artificiale generativa porteranno alla produzione di anticorpi con elevata efficacia nel legarsi ai bersagli della malattia. La società avrà in clinica i farmaci che utilizzano questo metodo l'anno prossimo, afferma McClain.

Absci, una società quotata in borsa, ha stretto partnership con diverse aziende farmaceutiche, tra cui Merck, per perseguire nuove terapie per una varietà di indicazioni.

"Siamo davvero entusiasti perché nel 2024 avremo in clinica un farmaco che utilizzerà questa tecnologia", ha affermato il fondatore e CEO di Absci Sean McClain, nella stessa intervista con Meier. "Sarà il primo anticorpo progettato de novo che utilizza l'intelligenza artificiale generativa a colpo zero, e penso che sarà un grande momento nel settore."

L'articolo, "Unlocking de novo antibody design with generative artificial intelligence", scritto da Amir Shanehsazzadeh e colleghi di Absci, con Meier come autore corrispondente, è stato pubblicato il 9 gennaio sul server di prestampa bioRxiv. Il documento non è stato sottoposto a revisione paritaria, quindi i suoi risultati dovrebbero essere presi con una certa cautela.

Gli anticorpi sono proteine che interferiscono con, e idealmente neutralizzano, un agente patogeno invasore, noto come antigene. Aspetti della forma della proteina corrispondono ad aspetti della forma dell'antigene, così che la ricerca di anticorpi come cura per le malattie implica la ricerca di quella che viene spesso paragonata a una combinazione di chiavi e lucchetti.

Le CDR, le regioni che determinano la complementarità, sono la parte dell'anticorpo che funge da chiave. L'epitopo, come una serratura, è il punto sull'antigene, il bersaglio, dove si lega l'anticorpo.

Una proprietà sorprendente del lavoro, ha detto Meier, è che il programma di intelligenza artificiale è arrivato a nuove catene di aminoacidi che sono diverse dai tipici anticorpi contro HER2.

"Il modello presenta sequenze totalmente diverse da quelle che vediamo in natura", ha detto Meier.

Ad esempio, quella che viene chiamata regione CDR3, una porzione delle cellule T del sistema immunitario, che svolge la maggior parte dei legami, contiene 13 aminoacidi. "Il modello è stato in grado di modificare 12 di questi 13 aminoacidi pur mantenendo il legame con il bersaglio", ha spiegato Meier. "Ha trovato una serie di soluzioni del genere."

La scoperta è analoga a come AlphaGo dell'unità DeepMind di Google è stato in grado di arrivare a strategie vincenti negli scacchi e nel Go che sono diverse da come i grandi maestri umani perseguono il gioco.

Come spiega Meier, "Il modello ha capito che ci sono alcune interazioni che sono fondamentali per legarsi allo stesso epitopo: sembra che il modello abbia imparato a posizionare spazialmente questi amminoacidi nello stesso posto, anche se quegli amminoacidi potrebbero essere in punti diversi della sequenza.

"Non solo [il modello] ha cambiato il tipo di amminoacidi, ma si è assicurato di orientarlo in modo tale da mantenere la stessa interazione", ha affermato Meier. "È stato semplicemente incredibilmente interessante che il modello sia riuscito a capirlo, anche se prima non aveva mai visto nei dati di addestramento nulla che interagisse con quell'obiettivo."

La novità del programma significa che "è inoltre possibile esplorare uno spazio di ricerca molto più ampio, il che è davvero, davvero entusiasmante", ha affermato McClain.

In un articolo dello scorso autunno, gli scienziati dell’AI di Absci hanno elaborato una nuova metrica per gli anticorpi creati che hanno soprannominato “naturalezza”. La naturalezza esprime in un punteggio numerico quanto un anticorpo sintetizzato è vicino agli anticorpi naturali del corpo (noti come immunoglobuline). Tale naturalezza dovrebbe influenzare positivamente la capacità dell'anticorpo di funzionare concretamente nell'organismo.

Il nuovo studio, ha affermato Meier, ha ideato anticorpi che non solo hanno dimostrato elevati punteggi di naturalezza, ma in alcuni casi erano anche più naturali rispetto al punteggio di Trastuzumab, una terapia clinicamente approvata per il cancro al seno.

Trattandosi di un documento sull’intelligenza artificiale, il testo potrebbe sollevare le sopracciglia perché non rivela quale sia il modello di intelligenza artificiale utilizzato per progettare gli anticorpi. L'articolo descrive solo gli anticorpi risultanti e la procedura di laboratorio mediante la quale sono stati testati in laboratorio per verificarne l'affinità di legame.

Questa omissione è stata intenzionale, hanno detto McClain e Meier a ZDNET.

"Questa è la salsa segreta", ha detto Meier del modello AI, il che significa che si tratta di proprietà intellettuale protetta di Absci.

Ciò ha causato speculazioni, hanno osservato Meier e McClain. "Vedi persone che twittano sul nostro lavoro dicendo: Oh, questo è come un modello linguistico", ha detto, riferendosi a quelli che vengono chiamati programmi di intelligenza artificiale con modelli linguistici di grandi dimensioni, come GPT-3. "Ma non abbiamo mai scritto da nessuna parte nel giornale che qui esiste un modello linguistico", ha detto.

"Non dirò nulla", ha continuato Meier. "Forse c'è una parte simile a un modello linguistico in questa cosa, ma sicuramente non è solo un modello linguistico; non è una cosa standardizzata che puoi semplicemente addestrare."

Meier e McClain hanno indicato che il programma AI è un programma AI generativo, che lo colloca nello stesso gruppo di GPT-3 e anche del successivo programma ChatGPT di OpenAI. Ma ciò lascia anche ampio spazio a qualsiasi tipo di programma diverso.

Meier ha aggiunto: "Ci [sono] un sacco di cose che accadono qui, alcune delle quali sono cose che sono là fuori, ma che sono state sintetizzate in un modo nuovo".

È "piuttosto divertente", ha detto McClain, vedere come vari outsider siano giunti a conclusioni sul modello o sui modelli di intelligenza artificiale. "Sono molto definitivi, 'Sì, questo è un modello linguistico', ed è semplicemente divertente perché in realtà si tratta di scoperte piuttosto nuove", ha detto.

Meier si è offerto di "dare alcuni suggerimenti" sulla natura del programma. Si tratta sicuramente di un'intelligenza artificiale "generativa", ha detto. "Dovrebbe essere chiaro che è necessario creare qualcosa di generativo" per assorbire un antigene e produrre sequenze come output.

Inoltre, "probabilmente avrete bisogno di uno di questi tipi di sistemi più end-to-end", ha detto Meier, intendendo un programma in cui l'obiettivo di output finale modella ogni aspetto delle varie funzioni che si combinano nel modello di intelligenza artificiale per risolvere il problema.

La conclusione di Meier è che se fosse facile come prendere GPT-3 o un altro modello linguistico esistente e applicarlo, "potresti aver visto altre persone già pubblicare dati qui, e nessuno ha realmente pubblicato dati su questo problema. "

La conclusione per McClain è che “al settore farmaceutico non interessa come si ottiene il risultato”.

"Ciò che interessa loro è il risultato, e il risultato è, le sequenze, la diversità che si ottiene e, alla fine, il farmaco funziona o no?"

Sebbene l’approccio dell’apprendimento automatico non sia stato divulgato, McClain sottolinea che il lavoro fornisce dati di sequenza per tutti gli anticorpi ai fini della riproducibilità.

"Abbiamo effettivamente rilasciato tutti gli oltre 400 anticorpi progettati per HER2 e rivelato le sequenze, nonché le affinità di legame, per mostrare realmente la diversità che abbiamo ottenuto. C'è come una crisi di riproducibilità in biologia", osserva Meier. "Hai fatto un'affermazione importante come questa e la gente potrebbe essere scettica."

"Se non ci credi, vai a testarlo tu stesso in laboratorio!" ha aggiunto McClain. I dati della sequenza vengono pubblicati sul sito GitHub associato all'articolo.

Absci sta perseguendo un duplice percorso commerciale, sviluppando alcune terapie con partner come Merck, ma anche un secondo percorso in cui identificherà le terapie per conto proprio e poi sceglierà un partner per lo sviluppo.

Su quest'ultimo punto, secondo Andreas Busch, responsabile dell'innovazione di Absci, l'azienda ha ottime possibilità di utilizzare l'approccio de novo per portare le proprie terapie agli studi clinici.

"Sulla base di tutto ciò che sappiamo, abbiamo una fiducia molto, molto alta che se troviamo un anticorpo che corrisponde al bersaglio, avremo qualcosa che avrà un'elevata efficacia nella malattia e zero effetti collaterali, il che è molto, molto raro", ha detto Busch in un'intervista separata tramite Zoom. "L'unica domanda rimasta è se posso fornire un anticorpo contro di esso."

Senza rivelare quale indicazione, o condizione, l'azienda sta perseguendo da sola, Busch ha affermato che il particolare meccanismo che opera nella malattia in questione è di natura tale da prestarsi bene all'approccio de novo.

"La mia fiducia viene da due lati: capisco davvero il meccanismo e non c'è dubbio che funzionerà se lo affronterai con la molecola giusta", ha detto Busch. "E ho fiducia che lo troveremo con la molecola giusta."

"Questo è un meccanismo che è solo uno di quei pochissimi meccanismi in cui sai che funzionerà e non ha effetti collaterali."

Naturalmente, molte cose possono ancora accadere negli studi clinici graduali, ha ammesso Busch. "Siamo molto fiduciosi, ma non lo abbiamo dimostrato", ha detto riferendosi all'approccio.

L'istinto di Busch è forse significativo. Ha guidato la ricerca e sviluppo per molte delle più importanti aziende farmaceutiche, tra cui Sanofi, Bayer e Shire.

"Devi fidarti di me: ho introdotto dieci composti sul mercato", ovvero ho guidato dieci nuove terapie iniziando dalla chimica e procedendo fino all'approvazione della FDA.

Quando l'azienda sarà pronta a procedere agli studi clinici, lo farà, ha affermato Busch, con l'aiuto di quella che viene chiamata CRO, un'organizzazione di ricerca clinica, che conosce i dettagli delle procedure coinvolte, inclusa la selezione di coorti per gli studi sull'uomo. .

Passare allo sviluppo comporterebbe l’inserimento di un partner strategico per aiutare Absci, probabilmente un’azienda farmaceutica.

Meier, responsabile dell’intelligenza artificiale, ritiene che le capacità della sintesi proteica porteranno a un ampliamento delle capacità e delle applicazioni negli anni a venire.

"Una volta che avremo modelli che funzionano, potremo iniziare a impazzire con diverse applicazioni, possiamo davvero iniziare a impazzire con la nostra immaginazione su che tipo di farmaci possiamo produrre", ha aggiunto.

La medicina personalizzata, un obiettivo a lungo perseguito nell’industria, potrebbe essere accelerata da tali sperimentazioni sull’intelligenza artificiale, ha offerto.

"Diciamo che hai un certo tipo di cancro e ogni paziente ha una forma diversa di quel cancro", ha spiegato Meier. "Che ne dici di creare un farmaco unico per ciascuno di questi pazienti? Potresti perseguire tumori su cui prima non potevi fare studi clinici perché un approccio valido per tutti non funzionerebbe mai."

"Il potenziale è questa capacità di iniziare effettivamente a perseguire questi obiettivi non farmacologici dove non è stato possibile generare efficacemente un anticorpo" utilizzando tecnologie di scoperta biologica convenzionali, come l'immunizzazione o la visualizzazione dei fagi, ha affermato McClain.

Nella descrizione di McClain, il futuro della scoperta di farmaci assomiglia a un suggerimento di ChatGPT.

"Ora puoi inserire quel bersaglio nel nostro modello e poi specificare, voglio colpire, sai, questa regione del bersaglio che mi darà la biologia, e ora hai appena reso quel bersaglio drogabile."

Tali ricerche sui farmaci iniziano ad assumere la qualità di un rapido sviluppo di codici. "Si ottiene con un clic di un pulsante", ha affermato McClain, con il risultato che "si vedono tempistiche che vanno da cinque anni e mezzo a 18-24 mesi" per la pipeline media di sviluppo di un farmaco.

"E questo è ciò che fondamentalmente ridurrà i prezzi dell'assistenza sanitaria o dei farmaci."