L'intelligenza artificiale potrebbe renderti miliardario nel 2025?

L'azienda ha utilizzato una gigantesca rappresentazione dell'intelligenza artificiale delle proteine per ampliare la ricerca di nuovi farmaci biologici e spera di fare tutto in silico un giorno.

La scoperta della tecnologia CRISPR negli ultimi due decenni ha permesso ai biologi di perfezionare la manipolazione del DNA, di tagliarlo e tagliarlo a cubetti al fine di creare organismi su misura per scopi particolari. Questa modifica a ruota libera dei geni, tuttavia, produce un nuovo problema: come organizzare tutta la complessità dei diversi pezzi di DNA modificati.

Questo è particolarmente importante per la porzione di centinaia di miliardi di dollari del mercato dei farmaci chiamati biologici, fondamentalmente proteine ingegnerizzate che possono raggiungere uno scopo particolare. Se hai intenzione di ingegnerizzare nuove proteine attraverso CRISPR, devi farlo in modo sistemico, che è un problema combinatorio abbastanza impegnativo. 

Pertanto, alcune giovani biotecnologie intelligenti si stanno rivolgendo a forme di intelligenza artificiale di deep learning, poiché il deep learning è una tecnologia che ama i problemi combinatori. 

L'azienda biotecnologica Absci, che è stata quotata in borsa lo scorso anno, è stata fondata un decennio fa dall'amministratore delegato Sean McClain, che ha escogitato un nuovo modo per ingegnerizzare le cellule di E. coli come fabbriche per la produzione di proteine personalizzate che un produttore di farmaci vorrebbe, come gli anticorpi monoclonali in grado di combattere i virus. Si potrebbe dire che McClain è l'Elon Musk della produzione di proteine.

Una maggiore capacità di produzione ha generato un nuovo problema: cosa produrre, esattamente.

Poco prima di quotarsi in borsa, Absci ha acquistato un'altra startup, Denovium, un'azienda di tre anni che ha aperto la strada all'apprendimento profondo per analizzare tutte le numerose combinazioni di proteine che le cellule di McClain possono sfornare. 

"Abbiamo costruito una libreria molto ampia di queste parti genetiche e possiamo metterle insieme in modo combinatorio", afferma Matthew Weinstock, capo tecnologo di Absci. "E quale sequenza di DNA sia la migliore per produrre questa proteina è il problema dell'ottimizzazione del codone, ed è una sfida molto grande". 

"Abbiamo costruito una libreria molto ampia di queste parti genetiche e possiamo metterle insieme in modo combinatorio", ha spiegato Matthew Weinstock, capo tecnologo di Absci, in un incontro con ZDNet via Zoom. "E quale sequenza di DNA sia la migliore per produrre questa proteina è il problema dell'ottimizzazione del codone, ed è una sfida molto grande". 

"Se abbiamo da un milione a un miliardo di linee cellulari diverse, abbiamo bisogno di una capacità di screening che ci permetta di esaminarle per pescare gli aghi dal pagliaio, per scoprire che questi disegni genetici sono quelli giusti".

Non solo la produzione di proteine è una sfida combinatoria, ma lo è anche la determinazione di quale proteina funzionerà come farmaco biologico per una determinata malattia, la questione fondamentale della scoperta di farmaci. 

"Possiamo randomizzare la sequenza proteica stessa e chiederci quale sequenza proteica sia la migliore per legarsi a questo particolare bersaglio", ha detto Weinstock.

Weinstock, che ha un dottorato di ricerca in biochimica presso l'Università dello Utah, aveva precedentemente gestito lo sviluppo di terapie di nuova generazione presso la startup Synthetic Genomics, Inc. Lì, ha incontrato Gregory J. Hannum, un dottorato di ricerca in bioingegneria presso la UC San Diego. Hannum avrebbe poi fondato Denovium per costruire strumenti di deep learning. 

A seguito dell'acquisizione di un anno fa, Hannum è diventato co-responsabile della ricerca sull'intelligenza artificiale presso Absci, insieme al suo co-fondatore di Denovium, Ariel Schwartz.

"La biologia è uno dei problemi più complessi che il pianeta ha", ha detto Hannum nella stessa intervista a ZDNet. 

"Si tratta essenzialmente di un sistema auto-avviato, in costruzione da miliardi di anni, che, se solo potessimo capire cosa sono tutte le diverse lettere e quali sono le loro combinazioni, avremmo un enorme potere di ingegnerizzare nuovi farmaci e aiutare l'umanità in modi nuovi".

Il campo della biologia ha costruito "bellissimi database" grazie all'osservazione in laboratorio, osserva Hannum, come il database UniProt o Universal Protein Resource, che è gestito da un consorzio di centri di ricerca in tutto il mondo e che è finanziato da un gruppo di uffici governativi, tra cui il National Institutes of Health degli Stati Uniti e la National Science Foundation. 

Nonostante questi bellissimi database, e nonostante l'analisi di base con tecniche come i modelli di Markov nascosti, un terzo di tutte le proteine rimane un mistero in termini di funzione. 

Per cercare di risolvere il mistero, Denovium ha costruito un modello gigante per affrontare tutte le proteine contemporaneamente.  

"Piuttosto che avere centinaia di migliaia di piccoli modelli, abbiamo costruito un modello di deep learning che può passare direttamente dalla sequenza alla funzione". 

Quel modello gigante ha quello che viene chiamato un "incorporamento", una rappresentazione delle proteine che è "molto generalizzabile", ha detto Hannum. Pensalo come la compressione di ciò che è noto sulla proteina fino a un insieme di punti che riprodurrebbero ciò che è noto su qualsiasi proteina. 

Vedi anche: Lo sforzo di Google DeepMind sul coronavirus COVID-19 poggia sulle spalle dei giganti.

"Questo ci dà un sacco di vantaggi", ha detto Hannum. "Possiamo annotare le proteine", cioè assegnare ipotesi sulle loro funzioni, "molte delle quali non erano mai state comprese".

Inoltre, può trovare nuove proteine la cui sequenza amminoacidica è ancora sconosciuta trovando omologhi funzionali che hanno proprietà simili a quelli noti.

Il modello può anche fare previsioni su ciò che potrebbe fare il cambiamento delle sequenze di amminoacidi. "Sai che questo ha proprietà di legame con il DNA; e se cambiassi questa base", che significa aminoacido-base, ha detto Hannum.

"Gli scienziati hanno impiegato decenni per costruire Uniprot", ha osservato. Con il modello Denovium, Absci può rieseguire le sue previsioni rispetto al database Uniprot durante un fine settimana. "Siamo in grado di generare nuove informazioni straordinarie".

Denovium non si è limitata a studiare le proteine; ha anche costruito un programma chiamato Gateway per collegare DNA e proteine. Gateway collega le rappresentazioni del DNA e delle proteine in un unico modello per consentire a uno scienziato di "trascinare e rilasciare un intero genoma, trovare ogni proteina e annotare le loro funzioni, il tutto in un unico modello, che è ancora all'avanguardia", ha detto Hannum.

Una volta all'interno di Absci, la sfida per Hannum e Schwartz è passata dalla semplice annotazione del DNA e delle proteine alla risoluzione del problema di produzione che Weinstock stava affrontando. 

Un esempio è la ricerca di nuovi "chaperoni", proteine che guidano il ripiegamento delle proteine. "Possiamo prendere quelli che conoscevamo e trovarne molti, molti di più" percependo somiglianze tra noto e sconosciuto, ha detto Hannum. "Piuttosto che trovarne un elenco, possiamo effettivamente caratterizzarli in gruppi funzionali, dire che sono simili, e costruire un'intera mappa di tutte le proteine correlate a come aiutano altre proteine a ripiegarsi".

Questa funzione è "davvero unica", ha detto Weinstock. Ha aumentato la produzione di proteine di Absci di oltre il doppio. 

La proteina chaperone giusta, in questo caso, non è quella che nessuno avrebbe pensato avrebbe funzionato se considerata con gli strumenti bioinformatici tradizionali. "Era una proteina di funzione sconosciuta, proveniente da un oscuro batterio delle radici", ha detto Weinstock. "Ma la modella in realtà ci ha detto che probabilmente si tratta di un accompagnatore, e questo ci ha portato a provarlo".

Per costruire il modello gigante di Denovium, Hannum e Schwartz hanno iniziato con quelli che ha definito approcci "piuttosto primitivi", utilizzando reti neurali convoluzionali, o CNN, il cavallo di battaglia del riconoscimento delle immagini. 

Da quei primi sforzi, il team ha abbracciato i Transformers, i grandi modelli basati sull'attenzione sviluppati da Google e "molte delle architetture lì intorno". Ci sono molti modi, ha detto, in cui l'elaborazione del linguaggio naturale del tipo fatto dai Transformers può integrare il riconoscimento delle immagini. 

Ciò ha echi al programma di ripiegamento delle proteine di DeepMind, AlphaFold, che nella sua seconda versione, la scorsa estate, è passato dall'uso delle circonvoluzioni all'uso di modelli basati sull'attenzione. 

Vedi anche: Rivelazione di AlphaFold 2 di DeepMind: le circonvoluzioni sono fuori, l'attenzione è dentro.

"I campi della PNL e i campi visivi hanno preso strade separate, ma sento che c'è ancora molto da imparare da entrambe le parti", ha detto Hannum. "Stiamo davvero cercando di combinare il meglio di entrambi i mondi".

Secondo Hannum, la rappresentazione ideale delle proteine è "qualcosa che stiamo attualmente valutando, dove andare". La forma originale di rappresentazione "era piatta; è un affine", ha detto, intendendo una forma astratta che dice semplicemente che più cose sono correlate in modo da essere il più ampio possibile. 

"L'intenzione di quel motore [Denovium] era quella di creare una rappresentazione molto destrutturata perché allora aveva la flessibilità di contenere un contesto arbitrario - struttura, omologia, tutto - contiene tutto nello spazio vettoriale". Un altro modo di descriverlo, ha detto, è "una distribuzione non proprio gaussiana, una nuvola di punti di ogni proteina nell'universo proteico". 

"La biologia è uno dei problemi più complessi che il pianeta ha", dice il co-responsabile di Absci per l'intelligenza artificiale, Gregory J. Hannum. "Si tratta essenzialmente di un sistema auto-avviato, in costruzione da miliardi di anni, che, se solo potessimo capire cosa sono tutte le diverse lettere e quali sono le loro combinazioni, avremmo un enorme potere di ingegnerizzare nuovi farmaci e aiutare l'umanità in modi nuovi".

(Se volete avere un'idea più specifica di questa rappresentazione, potete dare un'occhiata a un articolo scritto da Hannum e Schwartz quando erano a Synthetic Genomics e pubblicato su BioRxiv, che descrive qualcosa chiamato "Deep Semantic Protein Annotation Classification and Exploration"). 

Quella che sarebbe, ci si chiede, la funzione di perdita, il modo in cui il motore Denovium migliora con la sua ampia funzione. "La nostra funzione di perdita è moltitudini", ha detto Hannum, "è altamente multi-tasking; crediamo che sia la chiave per la generalizzazione".

Ciò include l'apprendimento delle etichette di come le proteine si ripiegano in una determinata regione. Ma impara anche i gruppi di clustering di sequenze per rilevare l'omologia tra le proteine. Ci sono output "lettera-specifici", ha detto, che dicono ad Absci se, dato un certo amminoacido-base, una proteina potrebbe fare qualcosa come funzionare come una proteina di membrana di una cellula. 

Ognuno di questi diversi tipi di attività può dominare in qualsiasi momento della ricerca, dato che Absci ha una pipeline complessa da risolvere. Quindi, la domanda più grande diventa: qual è il segnale di ricompensa per l'Absci? Ciò che dice all'azienda che farà progressi reali nello sviluppo di linee cellulari che sviluppano il giusto farmaco biologico.

In altre parole, cos'è l'ottimale e non il semplice progresso?

"È una domanda fantastica", ha detto Hannum, "ed è qualcosa che ci appassiona molto dimostrare".

È incline a considerare l'obiettivo come un restringimento dello spazio di ricerca per far avanzare il compito di scoperta di farmaci in generale. Ciò significa: "Quanto sono stati buoni i tuoi punti di partenza? Possiamo restringere l'elenco?" 

Ad esempio, "È bello avere un nuovo accompagnatore che ha dato un contributo a un progetto, ma se potessimo dire, la prossima volta, prova questi accompagnatori, e uno di loro sarà il nuovo vincitore, potresti vedere il miglioramento continuo nel tempo con questo".

Il problema combinatorio per un dato anticorpo, attraverso i suoi circa 60 residui, è più possibilità di quanti siano gli atomi nell'universo conosciuto, osserva Weinstock. A suo avviso, il valore del motore di Denovium è quello di trovare quelle cose sia nella produzione di linee cellulari che nella scoperta di farmaci che non sarebbero state prese in considerazione nel laboratorio umido.

"Queste tecnologie ci permetteranno di estendere  a soluzioni che non esistevano nemmeno nella libreria cellulare originale", ha detto, "essere in grado di dire, questa sequenza di anticorpi è la più ottimale - non l'hai nemmeno testata, ma il modello è in grado di prevederla, o questa è la migliore linea cellulare, o questo è il miglior sito di legame dei ribosomi".

Il gioco finale è quello di passare a un approccio in-silico per la maggior parte, se non per tutto, del lavoro di Absci, dove sempre meno deve essere fatto con la noia del laboratorio umido.

"La visione è quella di avere qualcosa che risolva direttamente il problema", ha detto Hannum. "Te lo chiedi, devo trattare questo, poi il computer progetta l'anticorpo e la soluzione di produzione, e in brevissimo tempo, stai già gettando la soluzione nel serbatoio e producendo il tuo farmaco".

Secondo Weinstock, "se riusciamo a eliminare quei pochi mesi di lavoro nella campagna di screening secondario" nel laboratorio umido, "e trasformarli in un problema computazionale che possiamo risolvere durante il fine settimana, non solo otterremo risultati migliori, ma li otterremo più velocemente".

Come prova dei progressi compiuti finora, Weinstock e Hannum sottolineano la capacità di andare oltre gli approcci di deep learning pubblicati nello sviluppo di farmaci biologici. Ad esempio, uno studio pubblicato l'anno scorso su Nature Biomedical Engineering dagli scienziati del deepCDR Biological e dell'ETH dell'Università di Zurigo ha utilizzato il deep learning per risolvere il problema se alcuni anticorpi si legheranno o meno ai loro bersagli su una malattia, l'antigene.

Ma, afferma Absci in un caso di studio interno, il suo apprendimento profondo è in grado di prevedere non solo una risposta sì o no per il legame di un anticorpo, ma anche di quantificare il grado di "affinità" di legame. 

Ha detto l'azienda, in una mail a ZDNet:

Andando oltre questo "stato dell'arte", il modello di Absci (insieme ai suoi saggi di laboratorio umidi proprietari) dimostra previsioni quantitative ad alte prestazioni sull'affinità dell'interazione anticorpo/antigene. Misurata come "Kd" - la costante di dissociazione - questa è essenzialmente una misura di quanto bene l'anticorpo aderisce al suo antigene ed è un determinante critico della funzionalità del farmaco. Pertanto, il modello consente ad Absci di progettare in silico nuovi anticorpi con l'affinità di legame del bersaglio desiderata. 

L'approccio Absci continua a fare proseliti. A partire da settembre, la società aveva 9 di quelli che chiama "programmi attivi", quelli in cui la società ha "negoziato, o prevede di negoziare, accordi di licenza per traguardi e royalties a valle" con vari clienti. 

Successivamente, in ottobre, ha firmato un accordo di scoperta multi-programma con Cambridge, la società farmaceutica di massa EQRx. E venerdì, la società ha annunciato di aver stretto una collaborazione di ricerca con il gigante farmaceutico Merck per progettare "per produrre enzimi su misura per le applicazioni di bioproduzione di Merck". L'accordo include la prospettiva per Merck di "nominare fino a tre obiettivi per la scoperta di farmaci", hanno detto le due aziende. 

Quell'annuncio ha fatto salire il titolo del 26% venerdì.

Absci ha detto a ZDNet che aggiornerà il numero totale di programmi attivi "nelle future divulgazioni". L'azienda presenterà alla conferenza sanitaria di J.P. Morgan lunedì 10 gennaio alle 12:45, ora del Pacifico, e sarà possibile trasmetterla in diretta streaming.

Ciononostante, il mondo sta ancora aspettando il giorno in cui si possa dichiarare che l'intelligenza artificiale ha portato a un farmaco che prima non era mai stato possibile, ammette Weinstock.

"Per quanto riguarda l'osservazione di una molecola in clinica che è stata progettata con alcune di queste tecnologie, penso che probabilmente mancheranno due anni", ha detto Weinstock.